高昌壁是西汉时设置的，这里是屯田驻军的最高指挥部戊己校尉府的驻地。源源不断进入高昌的中原汉人，带来了先进的农耕文化和生产技术，使高昌壁经营下的吐鲁番盆地，出现了人丁兴旺、农牧两旺的景象。

　　然而好景不久，东汉明帝永平年间，匈奴余部又来围攻车师，戊己校尉府曾被迫撤回，后又恢复，还一度将戊己校尉府分驻车师前部柳中城(今鄯善县鲁克沁)和车师后部金满城(今吉木萨尔)，这时的戊己校尉关宠率部驻柳中城，柳中城便成了指挥屯垦的屯军壁。

　　而高昌位于抗击匈奴的前沿，它的作用已不再是屯军之壁，反而成了保卫柳中的斥候之垒、军事要塞了。明帝卒，西域又乱，东汉王朝无力西顾，两地关系又告断绝。至东汉和帝永元元年(89)，班超大败匈奴，定远西域，汉朝才复置戊己校尉府于高昌。不过这次戊己校尉领的不是屯卒而是作战的军队，高昌仍是斥候之垒。不料和帝一死，西域又出现叛乱，朝廷不得不撤回都护。此后十余年西域兵连祸结，致使吐鲁番盆地动荡不安。后来东汉王朝派班勇出任西域长史，于延光三年(124)收复西域。这就是西域历史上发生的重大事件，史称“三通三绝”，班勇屯驻柳中，这是第三次通西域，戊己校尉府仍驻高昌垒。高吕由西汉高昌壁改为东汉斥候垒，经过长期开发，逐渐形成了城市的规模。直至晋朝，仍在高昌设置戊己校尉。

　　西晋时期中原大乱，出现了“八王之乱”和“五胡乱中华”的局面，西晋在战乱中灭亡。中原人民四散逃亡，有的涌往河西走廊、继而西迁高昌。东晋咸和二年(327)，河西前凉王朝张骏攻占高昌，置高昌郡，设太守，下辖高昌、田地二县，成为沙州(今甘肃敦煌)治下的地方政权。这是在新疆建立郡县制的开始，吐鲁番盆地的政治中心由交河转向高昌。

　　高昌郡设置后，从内地来了许多能工巧匠，对高昌城进行修建、加固，扩展了城池的规模。同时，高昌郡县治下的农业生产，有了很大的发展。高昌作为丝绸之路的重镇，东来西往的使节、商人在这里驻足，各种远来的货物特产在这里屯放和交易，高昌郡很快就成为丝绸之路经济贸易的集散地、东西方文化交流的十字路口。

　　高昌郡设置后，又从河西走廊迁来大批汉人，带来了中原地区先进的农业生产技术和文化习俗，使高昌一时成为人们瞩目的地方。这里不仅城市建筑高大雄伟，而且农业发达，物产丰富，葡萄、瓜果盛誉天下，因而也就成了各种势力争夺角逐的舞台。

　　由于中原政局多变，高昌郡先后归属前凉、前秦、后秦、后凉、西凉、北凉等地方政权，历时一百多年。这一时期吐鲁番地区加强了与中原地区的联系，中原文化在西域得到了大力传播，为高昌一度成为西域汉文化中心打下了基础。